Hormonální paradox: Jak může testosteron podporovat i potlačovat rakovinu

6. 9. 2024 (mai) - Potlačování mužských hormonů farmaky bylo přo léčbu rakoviny prostaty historicky prospěšné, ale v pokročilejších případech může mít zvýšení hladiny hormonů naopak významné klinické výhody.

U rakoviny prostaty nedávno vyšel najevo léčebný paradox: blokování produkce testosteronu zastavuje růst nádoru v časném stádiu onemocnění, zatímco zvýšení hormonu může oddálit progresi onemocnění u pacientů, jejichž onemocnění již pokročilo.

Neschopnost porozumět tomu, jak mohou různé hladiny stejného hormonu řídit různé účinky u nádorů prostaty, byla překážkou ve vývoji nových terapeutik, která tuto biologii využívají. Nyní studie provedená v laboratoři Donalda McDonnella, Ph.D. a objeví se tento týden v Nature Communications, poskytuje na tuto hádanku potřebné odpovědi.

Výzkumnící zjistili, že buňky rakoviny prostaty jsou pevně spojeny se systémem, který jim umožňuje proliferovat (dělit se, množit, chorobně růst), když jsou hladiny testosteronu velmi nízké. Ale když jsou hladiny hormonů zvýšené, aby se podobaly těm, které jsou přítomny v normální prostatě, rakovinné buňky se diferencují (vznikají buňky strukturně i funkčně specializivané).

"Cílem endokrinní terapie rakoviny prostaty bylo po desetiletí dosáhnout absolutní inhibice funkce androgenního receptoru, proteinu, který snímá hladiny testosteronu," řekl vedoucí výzkumník Rachid Safi, Ph.D., odborný asistent na katedře farmakologie a biologie rakoviny na lékařské fakultě Duke University.

"Byla to vysoce účinná strategie, která vedla k podstatnému zlepšení celkového přežití," řekl. "Bohužel většina pacientů s pokročilým, metastatickým onemocněním, kteří jsou léčeni léky na inhibici androgenní signalizace, postoupí do agresivní formy onemocnění, pro kterou existují omezené terapeutické možnosti."

Pomocí kombinace genetických, biochemických a chemických přístupů výzkumný tým definoval mechanismy, které umožňují buňkám rakoviny prostaty rozpoznat a reagovat odlišně na různé hladiny testosteronu, nejběžnějšího androgenního hormonu.

Ukázalo se, že je to poměrně jednoduché. Když jsou hladiny androgenů nízké, je androgenní receptor povzbuzen, aby v buňce "šel sólo". Tím aktivuje dráhy, které způsobují růst a šíření rakovinných buněk. Nicméně, jak androgeny rostou, androgenní receptory jsou nuceny "sedět jako pár", čímž vzniká forma receptoru, který zastavuje růst nádoru.

"Příroda navrhla systém, kde nízké dávky hormonů stimulují proliferaci rakovinných buněk a vysoké dávky způsobují diferenciaci a potlačují růst, což umožňuje stejnému hormonu vykonávat různé funkce," řekl McDonnell.

V posledních letech začali kliničtí lékaři léčit pacienty s rakovinou prostaty v pozdním stádiu, která je rezistentní na terapii, pomocí měsíčních injekcí vysokých dávek testosteronu v technice zvané bipolární androgenní terapie nebo BAT. Neschopnost pochopit, jak tato intervence funguje, bránila jejímu širokému přijetí jako hlavního proudu terapeutického přístupu u pacientů s rakovinou prostaty.

"Naše studie popisuje, jak BAT a podobné přístupy fungují, a mohla by lékařům pomoci vybrat pacienty, kteří s největší pravděpodobností na tento zásah zareagují," řekl McDonnell. "Už jsme vyvinuli nové léky, které využívají tento nový mechanismus, a přinášíme je na kliniku k hodnocení jako terapeutika rakoviny prostaty."

Reference: "Monomery a dimery androgenních receptorů regulují protichůdné biologické procesy v buňkách rakoviny prostaty" od Rachida Safiho, Suzanne E. Wardell, Paige Watkinson, Xiaodi Qin, Marissa Lee, Sunghee Park, Taylor Krebs, Emma L. Dolan, Adam Blattler, Toshiya Tsuji, Surendra Nayak, Marwa Khater, Celia Fontanillo, Madeline A. Newlin, Megan L. Kirkland, Yingtian Xie, Henry Long, Emma C. Fink, Sean W. Fanning, Scott Runyon, Myles Brown, Shuichan Xu, Kouros Owzar, John D. Norris a Donald P. McDonnell, 3. září 2024, Nature Communications .

DOI: 10.1038/s41467-024-52032-y

- mai